Trombofili og COVID-19

Er der øget risiko for at blive smittet med COVID-19, hvis man har en trombofili?
Nej, risikoen for at blive smitte med COVID-19 er ikke højere, når man har en trombofili

Er der øget risiko for at få et alvorligere COVID-19-sygdomsforløb, hvis man har en trombofili?
I forhold risiko for alvorligt sygdomsforløb ved COVID-19 henviser vi venligst til Sundhedsstyrelsens hjemmeside (https://www.sst.dk/da/corona/Personer-i-oeget-risiko) og til oversigten skrevet af Rationel Farmakoterapi maj 2020 (https://www.sst.dk/da/Udgivelser/2020/Rationel-Farmakoterapi-7-2020)

Er der øget risiko for at få et alvorligere forløb med hensyn til venøs trombose, hvis man får COVID-19 og har en trombofili?
Ja, vi må formode at risikoen for at få et alvorligere forløb mht venøs trombose er øget hos personer med trombofili.

Hvis man ikke er indlagt, anbefales tromboseprofylakse hjemme ved immobilisering i mere end 3 dage. Ellers anbefales på nuværende tidspunkt ikke tromboseprofylakse hos ikke-indlagte COVID-19-positive patienter, ej heller selv om man har en trombofili.

Til indlagte patienter med COVID-19 anbefales tromboseprofylakse, hvis patienten har en alvorlig trombofil som antitrombin-mangel, protein S- eller C-mangel eller vedvarende tilstedeværelse af antifosfolipidantistoffer (påvist med mindst 12 ugers mellemrum). Mht øvrige patienter følges anbefalingen som angivet i Tabel 1 i retningslinjen Forebyggelse og behandling af trombose og blødning ved COVID-19-patienter v/ Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase.

Hvordan håndteres tromboseprofylakse af patienter med tidligere venøs tromboemboli og trombofili?
Hvis det drejer sig om mild trombofili (heterozygot faktor V eller faktor II mutation) behandles patienten som patienter uden trombofili. Ved alvorlig trombofili vil patienter med tidligere venøs tromboemboli som regel være i permanent antikoagulerende behandling.


Arteriel tromboemboli og COVID-19

Er der øget forekomst af arteriel tromboemboli hos COVID-19 patienter?
COVID-19 har primært været associeret med venøs tromboemboli. Der er publiceret enkelte case reports og små case serier med mistanke øget forekomst af stroke hos COVID-19 patienter(1,2). Det skal bemærkes, at det største studie med fem patienter fra New York er publiceret i den periode, hvor der var en meget høj smitteforekomst netop i denne by.

Der er ikke beskrevet øget forekomst af akut koronart syndrom hos COVID-19 patienter, men dog en højere dødelighed ved patienter med kendt hjertesygdom som smittes med COVID-19(3).

Aktuelt er der således ikke studier, der entydigt peger på en øget forekomst af arteriel tromboemboli hos patienter med COVID-19(4–7).


Øvrige spørgsmål

Er COVID-19 associeret med en øget
risiko for venøs tromboemboli?
Det korte svar:
Ja, i hvert fald ved indlæggelseskrævende sygdom.

Det lange svar:
Risikoen for VTE blandt COVID-19 patienter afhænger af sværhedsgraden af sygdommen. Aktuelt er der ingen viden om hyppigheden (og deraf om en potentielt overhyppighed) af VTE blandt den langt største gruppe af COVID-19-patienter, som er de ikke-indlagte med et asymptomatisk eller mildt forløb. Fra europæiske populationer er der rapporteret om hyppigheder af VTE blandt ikke-intensivt indlagte patienter på omkring 4%, hvilket overstiger hvad der tidligere er rapporteret blandt medicinsk indlagte patienter (omkring 1,5%). Hos patienter indlagt på intensiv grundet COVID-19 er der fundet hyppigheder af VTE på 8% til 35% på trods af pågående tromboseprofylakse. Enkelte studier har sammenlignet de hyppigheder, der findes hos kritisk syge COVID-19-patienter, med hyppigheden blandt sammenlignelige patienter (fx indlagte på intensiv grundet influenza eller acute respiratory distress syndrome). Gennemgående findes en højere VTE-forekomst blandt COVID-19-patienterne; især en øget forekomst af lungeemboli. Den tiltagende opmærksomhed på VTE ved COVID-19 fører naturligt til en øget opmærksomhed herpå, og deraf formentlig en lavere tærskel for udredning. Denne potentielle detektionsbias skal selvfølgelig haves in mente ift. tolkningen af ovenstående hyppigheder.

Hvorledes adskiller retningslinjerne for
tromboseprofylakse ved COVID-19 sig fra
vanlig praksis for tromboseprofylakse?
Det korte svar:
Der anbefales tromboseprofylakse på videre indikation (indlagte udenfor intensiv) og i højere doser (indlagte på intensiv) end vanligt.

Det lange svar:
Det er først og fremmest vigtigt at pointere, at den mest hensigtsmæssige tromboseprofylaktiske strategi med optimal afbalancering af effekt og sikkerhed aktuelt er uvis for COVID-19-patienter. Overordnet synes det at være en patientpopulation med en betydelig trombogenicitet, fx dokumenteret ved høj forekomst af VTE trods tromboseprofylakse, men umiddelbart uden øget blødningsrisiko. På den baggrund anbefales generelt en mere aggressiv tromboseprofylakse end vanligt.

Medicinsk indlagte patienter behandles vanligt med tromboseprofylakse ud fra en risikostratificering. I DSTHs retningslinje har vi, i tråd med en lang række internationale retningslinjer og ekspertanbefalinger, valgt at anbefale tromboseprofylakse i standard profylakse doser (fx Fragmin® 5000 IE x 1 dagligt) til alle patienter indlagt pga. COVID-19.

For intensivt indlagte COVID-19-patienter anbefales som udgangspunkt tromboseprofylakse i intermediær dosering (fx Fragmin® 10.000 IE dagligt fordelt på 1-2 doser). For patienter med høj blødningsrisiko kan der overvejes et mindre aggressivt regime.

Hvad er anbefalingerne for håndtering af patientens vanlige antikoagulerende behandling ved indlæggelse grundet COVID-19?
Det korte svar: Fraset ikke-intensivt indlagte patienter i faktor Xa-hæmmer behandling (Xarelto®, Eliquis® eller Lixiana®) og uden betydelige risikofaktorer for nedsat/øget effekt, omlægges der til lavmolekylært heparin (LMH) i terapeutisk dosering.

Det lange svar:
Hos patienter med indikation for fast antikoagulerende behandling (AK-behandling) er det essentielt, at denne opretholdes under indlæggelsen med en acceptabel effekt og sikkerhed. Der anbefales dog ikke, at en pågående terapeutisk oral AK-behandling intensiveres ved tillæg af LMH i profylaksedoser. I stedet anbefales omlægning til LMH i terapeutisk dosering hos patienter, hvor der vurderes at være risiko for utilstrækkelig eller øget effekt af den vanlige perorale behandling. Et skift mellem AK-midler er dog ikke uden risici, hvorfor en systematisk omlægning af alle indlagte COVID-19-patienter i pågående AK-behandling ikke anbefales.

Grundet vitamin K antagonist (VKA)-behandlingens følsomhed overfor bl.a. feber, ændret fødeindtag og interaktioner med andre lægemidler finder vi det relevant at omlægge alle indlagte COVID-19-patienter til LMH i terapeutisk dosering. Tæt monitorering af INR i forbindelse med skift mellem VKA og LMH anbefales.

For patienter i Pradaxa® behandling gives de samme anbefalinger som for VKA; dvs. at alle patienter omlægges til LMH. Årsagen er kombinationen af Pradaxas® betydelige følsomhed overfor selv mindre ændringer i nyrefunktion og den hyppige forekomst af akut nyrefunktionspåvirkning ved COVID-19.

For de øvrige direkte orale antikoagulatia (DOAK) (Faktor Xa hæmmerne Xarelto®, Eliquis® og Lixiana®) forventes som udgangspunkt både acceptabel effekt og sikkerhed blandt COVID-19-patienter indlagt udenfor intensiv.
Der anbefales således kun omlægning hos patienter med:

1. Kritisk sygdom krævende intensiv indlæggelse.
2. Akut nyrefunktionspåvirkning.
3. Behov for behandling med potentielt interagerende lægemidler.

Skal der gives tromboseprofylakse efter udskrivelse fra indlæggelsesforløb grundet COVID-19? Og kan der i så
fald anvendes et DOAK?
Det korte svar:
Der anbefales ikke systematisk brug af tromboseprofylakse efter udskrivelse. Hvis der er indikation, anbefales LMH. Hos enkelte patienter kan Xarelto® være et alternativ.

Det lange svar:
Fra adskillige tidligere studier ved vi, at der ikke er evidens for en nettopositiv effekt af tromboseprofylakse efter udskrivelse fra en medicinsk indlæggelse, selv hos patienter i høj risiko for VTE. Selvom COVID-19-associeret VTE debuterende efter udskrivelse er kasuistisk beskrevet, er der, for nu, ikke grund til at tro, at benefit-risk-balancen for tromboseprofylakse efter udskrivelse er betydeligt anderledes for patienter, der har været indlagt grundet COVID-19. På den baggrund anbefales der i retningslinjen ikke systematisk brug af tromboseprofylakse efter udskrivelsen, til patienter der har været indlagt pga. COVID-19. I stedet anbefales, at der kan gives forlænget tromboseprofylakse med LMH i standard profylaksedoser af kortest mulig varighed, hvis den udskrivende læge finder det nødvendigt.

DOAKs er ikke godkendte som tromboseprofylakse under eller efter medicinsk indlæggelse i Danmark, hvorfor brug af DOAKs i denne kontekst per definition er off-label. Xarelto® 10 mg x 1 har dog denne indikation i USA. Vi har på den baggrund vurderet, at til udvalgte patienter (specificeret i retningslinjen), hvor administration af LMH af praktiske årsager ikke er en mulighed i eget hjem, kan tromboseprofylakse i form af Xarelto® 10 mg x 1 dagligt overvejes.

Bør der gives tromboseprofylakse til ikke-indlagte COVID-19-patienter med kendte risikofaktorer for VTE?
Det korte svar:
Nej, som udgangspunkt er der ikke indikation for tromboseprofylakse til ikke-indlagte COVID-19-patienter.

Det lange svar:
Dette er et svært spørgsmål, som har været vendt i DSTH’s bestyrelse adskillige gange. Det vi ved er, at:

» VTE-risikoen ved COVID-19 i høj grad er associeret med sværhedsgraden af sygdom, og der har endnu ikke været rapporteringer om en øget forekomst blandt ikke-indlagte med COVID-19.

» Patienter med høj risiko for VTE (f.eks. alvorlig trombofili med tidligere VTE, recidiverende VTE) må som udgangspunkt forventes at være i permanent AK-behandling.

» Evidensen for en netto gevinst af brug af tromboseprofylakse uden for hospital er så godt som ikke eksisterende (blødningsrisikoen overstiger risikoen for VTE) selv hos patienter med estimeret høj VTE risiko.

» Nogle COVID-19-patienter, der ender med at udvikle indlæggelseskrævende sygdom, vil få VTE inden de hospitaliseres.

På baggrund at dette, har DSTHs bestyrelse vurderet, at tromboseprofylakse ikke skal anvendes systematisk til ikke-indlagte patienter på trods af eksisterende risikofaktorer for VTE. Tromboseprofylakse i standard profylaksedosering kan overvejes hos patienter med kendt alvorlig trombofili (antitrombin-mangel, protein S- eller C-mangel) uden tidligere trombotisk manifestation ved ikke-indlæggelseskrævende COVID-19-sygdom, hvis de er immobiliserede over flere dage.


Referencer:

1. Griffin DO, Jensen A, Khan M, Chin J, Chin K, Parnell R, et al. Arterial thromboembolic complications in COVID‐19 in low risk patients despite prophylaxis. Br J Haematol [Internet]. 2020 May 6 [cited 2020 May 24];bjh.16792. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/bjh.16792

2. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, Kellner CP, Shoirah H, Singh IP, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med [Internet]. 2020 Apr 28 [cited 2020 May 24];382(20). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32343504

3. Inciardi RM, Adamo M, Lupi L, Cani DS, Di Pasquale M, Tomasoni D, et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for COVID-19 and cardiac disease in Northern Italy. [cited 2020 May 24]; Available from: https://academic.oup.com/eurheartj/article-abstract/41/19/1821/5834516

4. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, Cecconi M, Ferrazzi P, Sebastian T, et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res. 2020 Jul 1;191:9–14.

5. Hess DC, Eldahshan W, Rutkowski E. COVID-19-Related Stroke. Transl Stroke Res [Internet]. 2020 May 7 [cited 2020 May 24];11(3). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32378030

6. Long B, Brady WJ, Koyfman A, Gottlieb M. Cardiovascular complications in COVID-19. American Journal of Emergency Medicine. W.B. Saunders; 2020.

7. Klok F, Kruip M, van der Meer N, Arbous M, Gommers D, Kant K, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. 2020 [cited 2020 May 24]; Available from: https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.013